当一线抗抑郁药效果不佳时，临床医生如何决策？非典型抗精神病药（AAPs）在哪个治疗阶段、针对哪些症状最常被使用？
约50%的抑郁症患者对初始抗抑郁药反应不佳，即使换药或联合治疗，仍有约30%的患者对二线治疗无效。在临床实践中，非典型抗精神病药（如阿立哌唑、喹硫平、奥氮平等）常被用作增效治疗。但各国指南推荐不一，真实世界中的处方行为也缺乏系统描述。
为此，研究者在美国、加拿大、巴西、日本四国开展了一项横断面调查，共纳入210名参与抑郁症治疗的医护人员（62.9%为精神科医生，31.9%为初级保健医生），旨在了解：各线治疗的实际处方模式；AAPs在何时、何种病情下被使用？哪些症状域（如能活性过高/过低、焦虑）影响决策？不同国家之间的差异。
治疗路径：一线→二线→三线的真实选择
一线治疗：
SSRIs是最普遍的首选，94.3%的医生会处方SSRIs，其次为SNRIs（73.8%）。
对于首次发作的患者，SSRIs、SNRIs、5-羟色胺调节剂是主流。
反应不佳后的下一步
无论病情轻重，首选策略都是“换用另一种抗抑郁药”（轻症66.7%，中症56.2%，重症41.0%）。
例外：巴西的重症患者更倾向“联合当前抗抑郁药+另一种抗抑郁药”。
医生估计，约40.9%的患者对一线治疗反应不充分（略低于STAR*D试验的50%，但反映真实世界情况）。
二线治疗：
约39.8%的患者接受单药抗抑郁药治疗（换药或加量）。
约24.1%的患者接受“抗抑郁药+AAP增效”。
医生认为，选择二线药物时最关键的三个症状域是：去甲肾上腺素能活性不足（精力缺乏、注意力不集中）、焦虑症状、去甲肾上腺素能活性过高（易怒、激越）。分别有65.7%、64.8%、60.0%的医生将其评为“非常重要”（≥8分/10分）。
三线治疗：
约37.4%的患者接受抗抑郁药联合治疗（多种抗抑郁药联用）。
约33.1%的患者接受抗抑郁药+AAP增效——这是AAP使用比例最高的治疗线。
症状域的重要性排序类似，但去甲肾上腺素能活性不足升至首位（66.7%）。
AAPs使用的关键数据
使用率
总体88.1%的医生报告曾为MDD处方AAPs（各国差异：美国77.2%，加拿大92.5%，巴西92.3%，日本91.8%）。
估计全部MDD患者中平均27.7%接受AAP治疗（加拿大最高34.4%，美国最低22.3%）。
按治疗线分布
治疗线
接受AAP的患者比例（均值）
一线
13.50%
二线
26.80%
三线
34.30%
四线
25.30%
解读：虽然指南一般不推荐一线使用AAP，但仍有相当比例（尤其巴西23.9%、日本14.2%）的患者在初始治疗就接受了AAP。这提示指南与实践存在差距。疾病严重程度与AAP使用。随着抑郁严重度增加，医生更倾向使用AAP增效。对重度抑郁患者，一线治疗无效后72.4%的医生会加用AAP；二线治疗无效后73.8%会加用AAP。 最常与AAP联用的抗抑郁药类别——SSRIs居首，其次为SNRIs（美国例外，第三位是安非他酮/米氮平等“其他类”）。
影响医生使用AAPs的因素
最重要的患者因素——当前抑郁发作的严重程度（55.1%的医生将其列为首位）。 最重要的治疗因素——
美国：既往抗抑郁药的数量（38.6%）
加拿大：既往药物反应的性质（42.9%）
巴西：既往药物反应的性质（33.3%）
日本：AAP的相对疗效/有效性（33.9%）
不处方AAPs的原因（占11.9%）——
最常见：安全性/耐受性/预期副作用（64.0%）
其次：当地不推荐使用（日本60%）、信息/证据不足（加拿大100%）
针对不同症状域，哪些药物最可能有效？
1、针对“去甲肾上腺素能活性过高”症状（易怒、激越、过度警觉）：最常选择的受体靶点是多巴胺受体拮抗/部分激动（36.2%）和α1拮抗（29.0%）。
2、针对“去甲肾上腺素能活性不足”症状（精力缺乏、注意力差、倦怠）：首选α2拮抗（39.5%），其次为多巴胺受体拮抗/部分激动（28.1%）。
3、针对焦虑症状：首选5-HT2A拮抗（27.6%）和5-HT1A激动（23.8%）。
不同国家的偏好存在差异，例如加拿大和巴西更倾向用α1拮抗处理过度激活，日本更倾向用多巴胺机制处理精力不足。这提示医生对受体药理学知识的掌握参差不齐，教育需求明显。
临床启示与注意事项
难治性抑郁的药物治疗没有“一刀切”方案，症状导向的精准受体调控是未来方向，但当前临床实践中AAPs的使用时机和安全性管理仍需优化。
重视症状域评估：不要只看总分，要区分“精力不足/注意力差”（可能提示去甲肾上腺素能不足）与“激越/易怒”（可能提示去甲肾上腺素能过强）。前者可能对α2拮抗剂（如米氮平？）或某些多巴胺调节剂反应更好，后者可能对α1拮抗剂（如喹硫平）更有利。
AAPs不是一线选择：虽然调查显示部分医生在一线使用AAP，但多数指南不推荐。应在换用或联用足够抗抑郁药无效后，再考虑AAP增效。
警惕副作用：不处方AAP的最常见原因是安全性顾虑。非精神病性抑郁患者使用AAP需权衡代谢、锥体外系、认知等风险，并充分告知患者。
遵循本地指南：各国指南（如美国APA、加拿大CANMAT、日本JSDT）对AAP的推荐时机和具体药物有差异，应熟悉并参考。
参考文献
Hadzi Boskovic D, Kapadia S, Ardic F, Eisenberg DF, Hickey J, Rogerson O, Glen F. Understanding the Use of Atypical Antipsychotic Treatment for Major Depressive Disorder: An International Cross-Sectional Survey of Health Care Providers. J Clin Psychopharmacol. 2026 Mar 26. doi: 10.1097/JCP.0000000000002140. Epub ahead of print. PMID: 41883303.
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